Cayo Largo, que debe su nombre a a su forma geográfica, aparece por primera vez en los Informes de los Capitanes Generales de la Isla en el siglo XVII, no obstante, las investigaciones demuestran que sus primeros descubridores fueron aborigenes precolombinos en los siglos XIV y XV.
Durante recientes exploraciones arqueológicas se ha podido demostrar que los primeros habitantes del cayo fueron los llamados "Guayabo Blanco", descendientes de la cultura Siboney, los Guayabo, fueron buenos navegantes y vivían de la Pesca y la Caza, se ha comprobado que los mismos conocían el fuego y vivian en exteriores; a ellos se deben las complejas pinturas rupestres encontradas en Punta del Este y que datan de hace casi mil años.
También se ha podido comprobar que el Almirante Cristobal Colón en su segundo viaje a Cuba visitó el cayo en su paso de la isla San Juán La Evangelista (hoy Isla de la Juventud ) a la Bahía de Jagua (hoy Bahía de Cienfuegos).
Pero lo que resulta más atractivo históricamente del cayo, es el paso por sus tierras (desmostrado a través de las cartas náuticas) de los más famosos piratas y corsarios que habitaron los mares, un ejemplo de ello son: Jhon Hawkins y sus periódicas visitas desde 1565 acompañado por el "Terror de los Mares" Francis Drake, la larga estancia en el mismo como base de operaciones de los franceses Jean Laffite y Latrobe en 1819, y el archiconocido Henry Morgan cuando se dirigía saquear Puerto Príncipe en 1666 y enterró sus tesoros en estos predios.
